Ngày 9 tháng 12 năm 1976, linh mục Nguyễn Thiện Khuyến được bổ nhiệm làm Giám mục phó Giáo phận Phát Diệm.[5] Trước đó, trước đề nghị của Tòa Thánh, ông đã nhiều lần từ chối đề cử làm giám mục, đệ trình bởi giám mục Bùi Chu Tạo.;

Thánh lễ tấn phong cho tân giám mục được cử hành sau đó vào ngày 24 tháng 4 năm 1977.[2][6][7] Phần nghi thức truyền chức chính yếu được cử hành bởi Chủ phong là Tổng giám mục Phó Tổng giáo phận Hà Nội Giuse Trịnh Văn Căn và hai vị phụ phong là Giám mục Phêrô Phạm Tần, giám mục chính tòa Giáo phận Thanh Hóa và Giám mục chính tòa Phát Diệm Phaolô Bùi Chu Tạo là phụ phong.[1] Tân giám mục chọn châm ngôn giám mục: Xin vâng.[2]Sách Lịch sử giáo phận Phát Diệm cho rằng giám mục Đa Minh Maria Lê Hữu Cung là vị phụ phong thứ hai.[4]

Trở thành giám mục phó nhưng Nguyễn Thiện Khuyến vẫn duy trì công việc mục vụ tại 9 giáo xứ ông đã đảm nhiệm rất lâu trong thời kỳ linh mục. Việc mục vụ tại đây chỉ là cử hành lễ Chúa Nhật, cử hành bí tích và chép sổ sách. Ông được ghi nhận là một con người bình dị, chỉ sử dụng phẩm phục giám mục với mũ mitra và sử dụng gậy mục tử trong lễ tấn phong. Sau lễ này, ông chỉ sử dụng mũ Zucchetto trong các buổi lễ. Giám mục Khuyến được chọn làm giám mục khi đã cao tuổi, tuy vậy ông vẫn có sức khỏe để thực hiện các công việc mục vụ.[3] Dù là một người nghiện thuốc lào, có khi cần 5-6 điếu một ngày, giám mục Khuyến từ khi được tấn phong giám mục đã quyết định từ bỏ thói quen mà ông nhận định là thói xấu này.[4]

Giám mục Nguyễn Thiện Khuyến qua đời ngày 15 tháng 12 năm 1981 vì bị cao huyết áp,[3] sau 51 năm linh mục và 5 năm giám mục,[1] được an táng trong nhà thờ lớn Phát Diệm.